僅幾個(gè)月內(nèi)，體內(nèi)CAR-T療法（in vivo CAR-T）連續(xù)引爆行業(yè)大事件：艾伯維以21億美元全現(xiàn)金收購Capstan Therapeutics，拿下其first-in-class抗CD19體內(nèi)CAR-T項(xiàng)目CPTX2309及專有targeted Lipid Nanoparticle（tLNP）平臺(tái)； 阿斯利康早前亦豪擲10億美元收購EsoBiotec，布局其納米抗體慢病毒平臺(tái)與多條體內(nèi)CAR-T管線。
全球巨頭爭(zhēng)相下注，背后邏輯清晰直接：相比傳統(tǒng)體外CAR-T（ex vivo CAR-T），體內(nèi)CAR-T更快、更便宜、更安全、更易規(guī)?；?，有望真正實(shí)現(xiàn)普適型細(xì)胞治療，被譽(yù)為CAR-T的第三次浪潮。體內(nèi)CAR-T可以跳過復(fù)雜的細(xì)胞采集與體外操作，直接通過遞送載體將CAR基因?qū)塍w內(nèi)T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)原位重編程，極大降低治療門檻、成本與操作復(fù)雜度。而在這個(gè)全新體系中，納米抗體正成為解決遞送精準(zhǔn)性與結(jié)構(gòu)優(yōu)化的關(guān)鍵技術(shù)組件。
納米抗體成關(guān)鍵引擎：精準(zhǔn)遞送與結(jié)構(gòu)創(chuàng)新雙管齊下（1）精準(zhǔn)遞送：納米抗體助力LNP靶向T細(xì)胞
體內(nèi)CAR-T療法的突破，核心在于精準(zhǔn)遞送。如何確保載體特異性進(jìn)入T細(xì)胞，是療效與安全性的關(guān)鍵瓶頸。已有多項(xiàng)臨床前成果證實(shí)納米抗體的遞送優(yōu)勢(shì)。如Interius BioTherapeutics利用抗CD7納米抗體片段修飾慢病毒載體，成功靶向T/NK細(xì)胞，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤完全清除，并已獲FDA臨床許可。Capstan Therapeutics則利用LNP遞送CD8靶向的CAR mRNA，用于自身免疫病治療。
相比傳統(tǒng)抗體，納米抗體因其小尺寸、高穩(wěn)定性、低免疫原性、易修飾的特性，成為體內(nèi)CAR-T遞送的黃金搭檔。
（2）重構(gòu)CAR結(jié)構(gòu)：替代scFv的理想模塊
傳統(tǒng)CAR結(jié)構(gòu)多使用scFv（單鏈抗體可變片段）作為識(shí)別模塊，但其存在尺寸大、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、易聚集、免疫原性強(qiáng)等問題。相比之下，納米抗體天然為單域結(jié)構(gòu)，更穩(wěn)定、免疫原性低，適合用于CAR識(shí)別模塊的重構(gòu)設(shè)計(jì)。其尺寸優(yōu)勢(shì)也使其天然適配雙特異性或多價(jià)CAR設(shè)計(jì)，在提高療效的同時(shí)，有助于防止腫瘤免疫逃逸。
此外，納米抗體在TCE、ADC、CAR-NK等多種治療模式中均顯示出廣泛應(yīng)用潛力，已成為下一代工程抗體設(shè)計(jì)的核心模塊之一。
超越羊駝：全人源納米抗體的新技術(shù)路徑
納米抗體最早源于駱駝、羊駝等駱駝科動(dòng)物，屬天然IgG單域抗體。由于非人源性，其用于人類治療需進(jìn)行復(fù)雜的人源化處理。但即便如此，仍可能因殘留駱駝源序列導(dǎo)致免疫原性或穩(wěn)定性問題，成為臨床轉(zhuǎn)化障礙之一。
于是，行業(yè)逐漸出現(xiàn)一種替代路徑，利用基因工程改造的小鼠抗體開發(fā)平臺(tái)直接獲得結(jié)構(gòu)完整、親和力高、表達(dá)穩(wěn)定的人源抗體片段，規(guī)避了后續(xù)人源化改造的不確定性，成為近年快速崛起的新方向。
第一代納米抗體鼠：源于轉(zhuǎn)基因+敲除的初步嘗試
納米抗體小鼠技術(shù)最初起步于敲除+隨機(jī)轉(zhuǎn)基因策略：研發(fā)者先敲除小鼠自身抗體重鏈或輕鏈基因，再引入少量人源V區(qū)基因，誘導(dǎo)其產(chǎn)生人源化納米抗體。代表性平臺(tái)包括最早由荷蘭團(tuán)隊(duì)開發(fā)、后被和鉑醫(yī)藥收購的HCAb Mouse（整合9個(gè)V區(qū)基因），英國Crescendo Biologics的Crescendo Mouse（10個(gè)V區(qū)），以及美國Teneobio的UniRat（22個(gè)V區(qū)，后被安進(jìn)收購）。這類平臺(tái)推動(dòng)了早期藥物研發(fā)進(jìn)展，但因基因插入位置不可控、V區(qū)數(shù)量受限，導(dǎo)致抗體多樣性不足、表達(dá)穩(wěn)定性差，難以滿足日益復(fù)雜的抗體藥物開發(fā)需求，技術(shù)更新迫在眉睫。
原位替換策略崛起：開啟納米抗體小鼠技術(shù)全新時(shí)代
隨著基因編輯技術(shù)日趨成熟，第二代平臺(tái)轉(zhuǎn)向原位替換策略：整體敲除小鼠抗體基因簇，并將完整人源抗體基因簇精準(zhǔn)插入對(duì)應(yīng)位點(diǎn)，保留天然調(diào)控區(qū)，從而更真實(shí)地模擬人類免疫應(yīng)答。Regeneron的VelocImmune®平臺(tái)采用VelociGene技術(shù)實(shí)現(xiàn)原位替換，雖未公開V區(qū)數(shù)量，但已成功產(chǎn)出多款上市抗體藥物，驗(yàn)證了該策略的可行性與商業(yè)價(jià)值。
百奧賽圖引領(lǐng)技術(shù)革新：中國自主原位替換平臺(tái)的崛起
在原位替換技術(shù)路線中，百奧賽圖自主研發(fā)的 RenNano® 平臺(tái)脫穎而出，成為中國首個(gè)具備全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全人源納米抗體小鼠平臺(tái)。平臺(tái)采用染色體工程技術(shù)，將 120+ 個(gè)完整人源V區(qū)基因簇精準(zhǔn)嵌入小鼠基因組，構(gòu)建出目前已知 人源V區(qū)基因覆蓋最廣的全人源納米抗體庫。RenNano產(chǎn)出的抗體具有高親和力、良好水溶性與熱穩(wěn)定性，具備卓越的工程化潛力，已廣泛用于 VEGF、DLL3、TFR1 等多個(gè)熱門靶點(diǎn)的全人納米抗體開發(fā)。憑借原創(chuàng)技術(shù)、專利獨(dú)立性與轉(zhuǎn)化能力，RenNano已躍升為全球最具競(jìng)爭(zhēng)力的全人源納米抗體小鼠平臺(tái)之一。
技術(shù)為王，創(chuàng)新者終將主導(dǎo)未來無論當(dāng)前市場(chǎng)上專利爭(zhēng)議如何激烈，技術(shù)本身的創(chuàng)新價(jià)值終將決定平臺(tái)的生命力。在全球納米抗體小鼠技術(shù)不斷進(jìn)化的今天，唯有掌握核心基因工程技術(shù)、持續(xù)迭代創(chuàng)新、并在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)專利保護(hù)的平臺(tái)，才能在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中穩(wěn)占鰲頭。RenNano的快速崛起，正是這一趨勢(shì)的縮影。面對(duì)未來愈加復(fù)雜的抗體藥物開發(fā)需求，納米抗體小鼠平臺(tái)的勝負(fù)手，考驗(yàn)的是底層技術(shù)創(chuàng)新與全球化布局的綜合實(shí)力。誰能持續(xù)突破，誰就能在這場(chǎng)產(chǎn)業(yè)競(jìng)賽中贏得先機(jī)。
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